Las danzas moleculares y el cáncer de próstata

Las danzas moleculares y el cáncer de próstata

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Investigadores del IR Barcelona trabajan desde hace años para ver cómo se pliegan y se mueven las proteínas cuando ejercen sus acciones en nuestro cuerpo. La finalidad es encontrar nuevos fármacos para combatir enfermedades como el cáncer de próstata cuando los tratamientos disponibles ya no funcionan.

El cáncer de próstata, un corredor de fondo

El cáncer de próstata es una enfermedad creciente en todo el mundo. En Europa y Estados Unidos es uno de los cánceres más frecuentes y también supone una de las principales causas de muerte por cáncer.

La mayoría de los pacientes de cáncer de próstata se cura mediante cirugía o radioterapia. Pero en un 20% de los enfermos estos tratamientos no son eficaces y debe recurrirse a un tratamiento con fármacos que consiste en bloquear la acción de los andrógenos. Y aunque al principio la mayoría de estos pacientes mejoran, después de un tiempo esta terapia deja de funcionar, porque el cáncer, en un principio dependiente de los andrógenos, se hace independiente de éstos, con lo que los fármacos resultan inútiles. Así, la presencia de andrógenos para estimular la proliferación celular ya no es necesaria y la enfermedad reaparece un una forma más agresiva y difícil de tratar.

El causante de todo esto es el receptor de andrógenos. Esta proteína tiene la función de actuar, como su propio nombre indica, de receptor de las hormonas sexuales masculinas, principalmente la testosterona y la dihidrotestosterona,  para que éstas puedan ejercer su función en los órganos donde deben actuar. Cuando los andrógenos llegan al órgano diana, se unen  al receptor, éste se activa, migra al núcleo celular y activa secuencias específicas del ADN. En la próstata, el receptor tiene la función de dirigir el crecimiento, diferenciación y supervivencia de las células prostáticas. Pero las mutaciones pueden conducir a un mal funcionamiento del receptor, sobreactivando ciertos genes y  acabar en cáncer de próstata.

En la etapa inicial del cáncer de próstata, el receptor depende de los andrógenos para funcionar, por lo que los fármacos se basan en disminuir los niveles de andrógenos o bien en bloquear la unión andrógeno-receptor. Pero con el tiempo, el receptor localizado en las células tumorales acumula alteraciones, muta y llega un momento en que es inútil enviar fármacos porque la región donde se unía el fármaco ya no existe, el receptor se ha desprendido de esa parte.

 

Más allá de la estructura primaria de las proteínas

En el Laboratorio de Biofísica Molecular el investigador Xavier Salvatella, del IRB Barcelona, pretende desvelar los misterios ocultos de las proteínas.

Todas las proteínas que existen en todos los seres vivos están formadas por la combinación de 20 aminoácidos. Con estos pocos elementos se originan las moléculas más versátiles y variadas que existen: son proteínas las enzimas que catalizan reacciones, los anticuerpos del sistema inmunitario, los elementos que aportan estructura y contractibilidad a las células, los factores de coagulación de la sangre o las sustancias transmisoras de señales.

La diversidad y precisión con la que actúan las proteínas se debe a las características fisicoquímicas particulares de cada uno de los aminoácidos que las componen. Y si bien es cierto que conociendo la secuencia de aminoácidos de una proteína (su estructura primaria) la podemos identificar y saber sus propiedades, si nos quedamos aquí nos dejamos un aspecto fundamental: porque las proteínas en su estado natural no son cadenas lineales de aminoácidos, sino que son estructuras en tres dimensiones, cadenas que se pliegan y se enrollan de forma muy específica y gracias a la cual adquieren nuevas funciones. Así, para entender cómo se comportan las proteínas es necesario observarlas.

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Foto 1. La proteína mioglobina, la primera proteína cuya estructura se determinó experimentalmente, mediante cristalografía de rayos X. Por este desubirmiento, John Kendrew obtuvo el Premio Nobel de Química en 1962, compartido con Max Perutz. (Autor AzaToth/Wikimedia commons).
 

Hace medio siglo, con las primeras determinaciones de estructuras tridimensionales obtenidas con cristalografía de rayos X,  se empezó a pensar que las proteínas no eran estructuras rígidas sino que eran fundamentalmente plásticas y modelables. Más tarde, con el desarrollo y aplicación de la resonancia magnética nuclear (RMN) se pudo observar con más detalle la estructura de las proteínas, con una resolución a nivel atómico.

Esta técnica se basa en la interacción entre núcleos atómicos y ondas de radiofrecuencia en presencia de campos magnéticos intensos. En las proteínas, los núcleos más estudiados son el protón 1H, el carbono (isótopo 13C) y el nitrógeno (isótopo 15N). La RMN capta y registra señales de los núcleos de la molécula, señales que serán diferentes dependiendo de los entornos químicos que rodean a los núcleos, es decir, de los átomos que tengan a su alrededor. Por tanto, nos da una información de la cómo están dispuestos los átomos en el espacio.

La RMN ha permitido descubrir que las proteínas se mueven, que en ellas tienen lugar fenómenos de dinámica conformacional: que la forma nativa (plegada, tridimensional) y la forma desnaturalizada (inactiva, carente de estructura definida) están en continua transformación, que la proteína adopta la función nativa sólo los milisegundos que necesita para cumplir su función, y luego se desenrolla.

El plegamiento de las proteínas es el tema de estudio de Salvatella. Lo describe con una imagen tan entendedora como bella:

Se trata esencialmente del movimiento concertado de los átomos, como en una coreografía, un ballet, que permite la transferencia de información a través de la estructura de las proteínas.

 

Resolviendo la estructura y los movimientos del receptor de andrógenos

Entre las proteínas que estudian en el Laboratorio de Biofísica Molecular, está el receptor de andrógenos. El objetivo es descubrir nuevos puntos de anclaje a fármacos para poder atacar el cáncer de próstata cuando la terapia anti-andrógenos no funciona.

Retomando la metáfora sobre las proteínas y el plegamiento, predice Salvatella:

Si comprendemos la coreografía, seremos capaces de descubrir nuevos puntos de anclaje para nuevos medicamentos.

En un estudio publicado recientemente,  las investigadoras Elzbieta María Szuic y Eva de Mol, primeras autoras del trabajo y miembros del equipo de Salvatella, han descubierto un dato muy significativo sobre una pequeña región, de tan solo 20 aminoácidos, del receptor de andrógenos. Aunque en la proteína inactiva esta región no posee una estructura definida, que era lo que se conocía y por ello se descartaba como sitio de anclaje para fármacos, en la proteína nativa la secuencia de 20 aminoácidos adopta una forma de hélice. Y contra esta región estructurada sí que es posible dirigir fármacos.

Y no sólo esto sino que el estudio ha revelado que en esta hélice se engancha una nueva proteína, denominada TFIIF. La unión con TFIIF, activa el receptor de andrógenos, favoreciendo la supervivencia y proliferación de las células tumorales. De esta manera, también la proteína TFIIF se convierte en una nueva y prometedora diana terapéutica.

 

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Foto 2: En la imagen de la izquierda, en rojo, se muestran las interacciones entre la proteína receptor de andrógenos (AR) y la proteína TFIIF, nueva diana terapéutica para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. En la imagen de la derecha, no se registran interacciones después de haber eliminado la región del AR donde se une TFIIF. (Autor: Paula Martínez-Cristóbal, IRB Barcelona).

Los científicos están buscando fármacos que interfieran con el TFIIF, en colaboración con un grupo de expertos en simulaciones computacionales. Salvatella confía en que este camino vaya a dar sus frutos:

Si después estos fármacos tendrán un efecto beneficioso en células todavía no lo sabemos, pero hay datos que nos hacen ser optimistas.

 

Artículo de referencia:

Eva de Mol, Elzbieta Szuic, Claudio Di Sanza, Paula Martínez-Cristóbal, Carlos W. Bertoncini, R.Bryn Fenwick, Marta Frigolé-Viva, Marianela Masin, Irene Hunter, Víctor Buzón, Isabelle Brun-Heath, Jesús García, Gianni De Fabrittis, Eva Estébanez-Perpiñá, Iain J. McEwan, Ángel R. Nebreda, and Xavier Salvatella. Regulation of androgen receptor activity by transient interactions of its transactivation domain with general transcriptions regulators. Structure (2017) https://doi.org/10.1016/j.str.2017.11.007

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